AkzoNobel, DSM en Philips zijn namen van bedrijven die zich nu hebben geschaard achter het ARC Evidence Based Sensing initiatief. Het is de bedoeling dat er in Nederland een researchprogramma van de grond komt in de orde van grootte van vijf tot tien miljoen euro per jaar met een looptijd van tien jaar. Dat is nogal wat. De ambitie is gebaseerd op de behoefte van de procesindustrie aan een geheel nieuwe generatie sensoren: chemische en biochemische sensoren die werken op basis van het selectief binden aan bepaalde moleculen. Sensoren die de aanstaande biotransitie in de procesindustrie moeten gaan faciliteren.

Deze sensoren worden het eerste toegepast in het lab, bij het ontwerpen van nieuwe processen, maar hoe complex de opschaling naar productie ook kan zijn, dar zal sneller gaan dan men gewend is. Je praat namelijk over continuprocessen en niet meer over recepturen en batches. Overigens, wees gerust, FHI-leveranciers, de sensoren voor het meten van fysische grootheden zullen zeker niet verdwijnen.

FHI bracht, samen met NPT, de Nederlandse Proces Technologen, drie betrokkenen rond de tafel voor een ‘verhelderend gesprek’. Plaats van handeling: Wageningen Universiteit, bakermat van bioprocestechnologie en plek waar je meteen in de praktijk een reactor kunt zien die uit algen verschillende producten raffineert. De gepassioneerde onderzoeker aldaar is Michel Eppink, deeltijdhoogleraar aan de WUR en daarnaast ‘head downstream processing van het succesvolle Nederlandse farmaproductiebedrijf Synthon.

Michel Eppink

Zijn gesprekspartners zijn Maarten Honing, bijzonder hoogleraar aan de Vrije Universiteit Amsterdam en principal scientist bij DSM Resolve plus Menno Prins, hoogleraar ‘Molecular Biosensors for Medical Diagnostics’ aan de TU Eindhoven. Prins was eerder bijna twintig jaar werkzaam bij Philips Research en zo heeft het complete geleerde trio sterke roots in het bedrijfsleven. De vierde man, Henk-Jan van Manen, team leader Process Analytics bij AkzoNobel redde het niet om bij het gesprek te zijn, maar las als betrokkene mee bij de realisatie van dit artikel.

Menno trapt af. “De ontwikkeling van sensoren voor continu monitoring is echt een ‘must’ aan het worden. Wij werken aan medische toepassingen, en met de opkomst van PAT, Process Analytical Technology, wordt ook de farmaceutische industrie heel interessant.” Prins heeft het over ‘een klein lintje in de huid’. “Er zijn al commercieel beschikbare sensoren die als een lintje in de huid worden gedragen, waarmee diabetespatiënten continu hun glucosespiegel kunnen meten. Een grote beperking is dat de onderliggende enzymatische meettechniek alleen geschikt is voor glucose. Wij ontwikkelen nieuwe meetmethoden die een breed scala aan moleculen zullen kunnen meten, gebaseerd op specifiek bindende affiniteitsmoleculen. De bijzonderheid van onze sensoren is dat ze het binden en ontbinden van enkele moleculen als functie van de tijd kunnen registreren. Vanaf de basis geeft de sensor dus een heel nauwkeurige digitale meting.” In Eindhoven onderzoekt Menno Prins het continu meten van eiwitten, metabolieten, en medicijnen. “Deze metingen zijn erg relevant voor patiënten in het ziekenhuis en voor patiënten die je continu in de thuissituatie zou willen monitoren.”

 

“Dit is vergelijkbaar met celkweek voor medicijnen” weet Michel Eppink uit zijn Synthon praktijk. “Je moet continu monitoren of de eiwitmoleculen goed zijn. Bij elke vorm van zuivering is dit van

Maarten Honing

belang.” “We hebben het dus over affiniteits- bindingssensoren, op basis van structuuraffiniteit” benadrukt Maarten Honing even voor alle duidelijkheid. Eppink: “De technologie is ook relevant voor chemische synthese. Het gaat om het scheiden van impuriteit” (onzuiverheid, red.).

“Binnen DSM kijken we onder andere naar ‘biomedical’, antifouling coatings (tegen ‘aankoeken’, red.). We zien ook een trend waarin biomedische materialen niet alleen specifieke fysische eigenschappen hebben, maar ook biologische ‘activiteit’ laten zien. Om dat te kunnen bestuderen moet je ook kennis hebben van materiaal-biologie interacties. Surface Plasmon Resonance is een technologie die de adsorptie, vooral de kinetiek daarvan, zowel bij biopolymeren maar ook bij cellen inzichtelijk kan maken.

Echter, om SPR als specifieke sensor te kunnen gebruiken voor verschillende moleculen tegelijkertijd, moeten we niet alleen ’multiplexen’ (verschillende datastromen samenvoegen tot een signaal, red.), maar ook steeds nauwkeuriger op micro- en nanoschaal kunnen meten.”

Eppink weer. “Bij het zoeken naar sensoren voor PAT wil je kunnen vaststellen of een eiwit nog functioneel is. Dan is zuiverheid heel belangrijk. Alleen zuiver materiaal mag het lichaam in.”

De drive naar meer in line en at line analyse die de mannen noemen, speelt inmiddels al behoorlijk breed, getuigde de aandacht daarvoor recent op de FHI Instrumentatie & Analyse Dagen. Synthon doet de sensorontwikkeling niet zelf. Samenwerking met universiteiten en MKB bedrijven heeft de voorkeur. Die bedrijven kunnen de ontwikkeling dan doortrekken. ”Voor Synthon is het in dat stadium overigens wel lastig om concrete opdrachten neer te leggen bij het MKB. “Er wordt wel ‘in kind’ support geleverd. Probleem is dat je in een heel vroege fase zit en de ontwikkeltijd best wel wat tijd in beslag neemt. Je weet niet of de ontwikkelde sensoren ook altijd de eindstreep halen. Heel soms wordt er wel gewerkt op basis van een business overeenkomst.

Menno Prins

Prins: “Wij richten ons in Eindhoven op de ontwikkeling van nieuwe sensortechnologie. Naast het doen van onderzoek zijn we ook bezig met het opzetten van een start-up”. Nu pakt Maarten Honing zijn praatstoel. “Binnen de topsector Chemie (waar Honing in twee van de programmaraden zit, red.) is de nood aan sensor- en microreactor-ontwikkeling hoog. Bij DSM herken ik dat. Er is een groeiende behoefte om ‘in process’ te scouten. We doen dat al op labschaal, in de process design fase. We

kunnen dan relatief geavanceerde technologieën inzetten,zoals NMR, nucleaire magnetische resonantie en MS, massa spectometrie. We gaan daarmee op zoek naar de proces relevante moleculaire markers. De vraag is met welke ‘sensing’ technologie je dit kunt gaan voortzetten in de fabriek, tijdens het uiteindelijke productie proces. Daar zijn nog veel technologische doorbraken voor nodig. Glucose is al mogelijk, maar zoals Menno Prins vertelde, we moeten het voor veel meer verschillende moleculen kunnen. We hebben nieuwe meetmethoden en nieuwe bindingsfactoren nodig, vanwege de randvoorwaarden van hoge gevoeligheid en hoge selectiviteit. Nu kunnen we alleen werken op basis van ‘trial and error’. Dat is veel te omslachtig voor de vertaalslagen van design naar productie en weer terug.”

Even een voorbeeld vanuit de chemie. “Het volgen van het vergiftigingsproces van katalysatoren kan daar heel belangrijk zijn. In de ‘process design’ fase is het mogelijk om ‘on-line’ TEM (Transmissie Elektronen Microscopie, red.) uit te voeren, maar ook hier is het inzetten van dergelijke complexe en dure meettechnologieën in productie niet realistisch. Buiten de kosten, is de betrouwbaarheid, robuustheid, ook een cruciale factor om de productieprocessen duurzaam te kunnen volgen. De vertaling naar kleine, onderhoudsarme instrumenten is niet triviaal en vergt veel kennis van analytici en procestechnologen.” Het is een verhaal met een geschiedenis. “We lopen hier eigenlijk al dertig jaar lang tegenaan. En kijk wat we bereikt hebben. Er zijn nog maar een paar sensoren gerealiseerd, laat staan dat we al volop kunnen muliplexen. AkzoNobel heeft een en ander gerealiseerd, voor zwangerschapstesten en dergelijke.”

Volgens Maarten Honing zijn we er nu wel aan toe. Alles kan nu op hele kleine schaal, kijk maar naar de halfgeleiderindustrie. Dus moeten we ook op die schaal kunnen gaan meten en regelen”.

De groep gaat halverwege het gesprek even kijken in het lab van Michel Eppink, bij het systeem voor groei en raffinage van algen. De fotoshoot lukt en de meningen worden er door versterkt.

Menno Prins komt terug op zijn medische domein. “De fysische metingen die we nu doen bij patiënten, zoals bloeddruk en hartslag, kunnen en moeten worden uitgebreid naar chemische metingen. Wat we nu onder de knie hebben voor glucose, kan ook voor andere stoffen. En van daaruit kunnen we weer naar ander sectoren.”

Honing vult dat meteen in. “De Flow Chemistry technologie breekt nog onvoldoende door. Het lijkt er op dat men nog te gemakkelijk geld verdient met de bestaande batchprocessen. Maar er is hoop. Een bedrijf als Vertex Pharmaceuticals heeft nu producten op basis van flow chemistry FDA approved gekregen en het Green Chemistry Institute van de American Chemical Society maakt zich er ook sterk voor. Dat je een betere PAT performance krijgt via flow chemistry, helpt enorm als argument.” Overigens blijkt als je googlet, het argument ‘lack of talent’ in relatie tot flow chemistry op te poppen. Kan een smoes zijn natuurlijk, om lekker bij het oude vertrouwde te blijven…

Heren, waarom zouden we nou juist in Nederland hierin gaan investeren?

“Vanwege het interdisciplinaire karakter van deze ontwikkeling”, meent Menno Prins. “Daar zijn wij goed in in Nederland.” Eppink valt hem bij. Amerikanen willen liever niet in consortia werken. Zij hebben moeite met het delen van IP, intellectueel eigendom, van kennis en ervaring. We merken dat de Amerikanen Nederland afstruinen naar kennis en technologie die wij ontwikkelen.”

Je denkt bij die opmerking meteen aan PPG en AkzoNobel. Maarten: “We hebben in Nederland een geweldige kennisinfrastructuur.” Menno: ‘Het is in ons land relatief makkelijk om academische onderzoeksgroepen met elkaar en met bedrijven te laten samenwerken.” “Verzuiling is taboe geworden,“ is de oneliner van Maarten Honing. “En we hebben een goede en groeiende industrie van enabling instrumentatie bouwers.”

De verwachtingen zijn hooggespannen. Met TI COAST, de research community voor analytische chemie, als trekker, wordt hard gewerkt aan de plannen voor een langjarige publiek private samenwerking genaamd, onder de werknaam ‘ARC Evidence Based Sensing’. ARC staat voor Advanced Research Centre, en de opzet spiegelt zich aan de voorbeelden van de ARC voor NanoLithografie, de ARC voor Chemical Building Blocks en de ARC Qutech, voor quantum computing. De FHI branche Laboratorium Technologie en MinacNed, de branche voor micronano technologie, zijn direct betrokken bij de ontwikkeling van de plannen, die een periode van tien jaar zouden gaan beslaan. Nu nog een nieuw kabinet om het benodigde geld ook daadwerkelijk te kunnen alloceren. Hoewel, waar opportunities liggen laten ondernemers zich niet stoppen …

Overigens mag verwacht worden dat de vertaling naar concrete projecten al voor een deel gepresenteerd kan worden op de jaarlijkse sensorconferentie, The Sense of Contact, editie 19, dit jaar op 13 december in de Beurs van Berlage, Amsterdam. http://senseofcontact.nl.